А. С. Ермолов, А. В. Чжао, С. Г. Мусселиус, В. Б. Хватов, И. Е. Галанкина, Л. Н. Зимина, Е. Н. Кобзева, М. А. Годков, С. В. Журавель, В. А. Гуляев, К. Р. Джаграев, А. О. Чугунов, О. И. Андрейцева, И. В. Погребниченко, М. С. Новрузбеков, Н. К. Кузнецова, К. Н. Луцык, А. В. Козлова, Л. В. Донова Отделение трансплантации печени Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва История трансплантации печени уходит корнями в ХХ век, когда эксперименты российского ученого-физиолога В.П. Демихова в 1948 г. [1] и американского хирурга C.S. Welch в 1955 г. [5] явились основой внедрения этой уникальной операции в клиническую практику. Первая трансплантация печени у человека была осуществлена в 1963 г. T.E. Starzl и соавт. в г. Денвере (США) [4]. В 1967 г. в Великобритании в г. Кембридже был открыт первый в Европе и второй в мире центр по пересадке печени, который возглавил R. Calne. Однако, несмотря на скептическое отношение многих врачей и официальных властей к этой операции ввиду ее высокой дороговизны, летальности в годы внедрения трансплантации печени, она постепенно завоевала право на существование как единственный эффективный метод лечения пациентов с терминальными поражениями печени различной этиологии. С открытием циклоспорина А [2] ее результаты стали прогрессивно улучшаться. Трансплантация печени, выйдя из категории экспериментальной операции, стала широко внедряться в клиническую практику. С 1983 г. страховые компании США и ряда европейских стран стали оплачивать эту операцию. Так был решен вопрос финансирования программы пересадки печени. В странах с государственной медициной (Великобритания, Италия) все трансплантации финансируются из целевых бюджетных средств. Расчеты экономистов еще в 1980 г. показали, что консервативное лечение пациента с хроническим необратимым заболеванием печени обходится государству, а также страховым компаниям значительно дороже, чем затраты на ее трансплантацию и последующее поддерживающее лечение после этого вмешательства. В настоящее время ежегодно в мире выполняются более 8000 трансплантаций печени. Несмотря на такое большое количество операций, число больных в листе ожидания неуклонно растет. По данным UNOS (организация, обобщающая сведения по трансплантации органов и тканей), только в США на январь 2001 г. эту операцию ожидал 16 861 человек. Трансплантация печени позволила не только спасти жизнь, но и вернуть к полноценной жизни десятки тысяч людей. Актуариальная продолжительность жизни в течение 18 лет после трансплантации печени, по данным Питтсбургского института трансплантации им. Томаса Старзла, составила 48% [3]. Впервые в мире экспериментальная трансплантация печени была выполнена в России В.П. Демиховым. Однако в клиническую практику эта операция в нашей стране была внедрена лишь в 1990 г. В настоящее время в России существуют только 4 центра, где возможно подобное вмешательство. С 1990 г. в них было выполнено не более 70 трансплантаций печени. Причин для таких крайне неудовлетворительных показателей много, о чем будет сказано ниже. Потребность открытия отделения трансплантации печени в НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского возникла давно. Это было связано с поступлением большого количества пациентов с декомпенсированным циррозом печени различной этиологии в отделение лечения острой печеночной недостаточности. Помочь таким пациентам консервативными мероприятиями нельзя и надеяться на благоприятный исход можно только в случае выполнения трансплантации печени. По данным аутопсий, выполненных в нашем институте в последние 5 лет, 2,5% умерших пациентов погибли от цирроза печени и его осложнений. Целью данной статьи является отражение первого опыта пересадки печени с точки зрения специфических для России проблем, касающихся трансплантации органов и тканей. Материал и методы исследования В работе отражены организационные мероприятия, которые были выполнены до внедрения трансплантации печени в клинику, порядок обследования 15 больных, фамилии которых были внесены в лист ожидания, а также приведено описание 2 случаев трансплантации печени в клинике. Обсуждение результатов исследования Отделение трансплантации печени НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского было сформировано в марте 2000 г. Внедрение в практику трансплантации печени потребовало многосторонней организационной и практической подготовки, координации деятельности вновь открытого отделения со смежными службами, городским центром органного донорства. Был обобщен опыт работы отечественных и зарубежных центров трансплантации. До внедрения трансплантации печени в клинику нами выполнены 30 ортотопических аллотрансплантаций печени в эксперименте на собаках. При этом была достигнута 5-дневная выживаемость лабораторных животных без проведения иммуносупрессии. В эксперименте были отработаны вопросы мультиорганного забора и консервации органов, координации действий всего персонала, а также вено-венозного обходного шунтирования и интраоперационного инвазивного мониторинга. Параллельно с экспериментальной и организационной работой обследовали пациентов для постановки их фамилий в лист ожидания трансплантации печени. В результате обследования в лист ожидания были внесены фамилии 15 пациентов с диффузными заболеваниями печени (табл. 1). Помимо рутинных лабораторных тестов проводились вирусологическое и бактериологическое исследования, радиоизотопное исследование печени и почек, комплексное ультразвуковое исследование, компьютерная томография, оценка функциональных резервов печени по уровню деградации лидокаина (MEGX-тест). Показаниями к операции явились терминальные стадии диффузных болезней печени с неблагоприятным прогнозом для жизни, а также связанные с ними значительное снижение качества жизни и потеря трудоспособности. Противопоказаниями к операции считали цирроз печени, обусловленный вирусным гепатитом В (HВV) с репликацией HBV-ДНК (по данным полимеразной цепной реакции), злокачественные поражения печени с внепеченочным распространением, внепеченочный сепсис, тяжелые некорригируемые нарушения функций легких и сердечно-сосудистой системы, активный алкоголизм, отсутствие у пациента осознания серьезности собственного заболевания и необходимости оперативного вмешательства. Так, из 17 больных, обратившихся в отделение, 2 было отказано в записи их фамилий в лист ожидания ввиду противопоказаний. Одному пациенту был назначен курс терапии ламивудином в связи с репликацией HВV. Длительность ожидания трансплантации составила от 13 до 74 нед в момент написания статьи (ноябрь 2001 г. - Ред.). Срок ожидания оперативного вмешательства у 2 оперированных больных составил 31 нед у первого больного и 17 нед у второй пациентки. Четверо пациентов ожидают операцию. Двое больных циррозом печени в возрасте 32 и 34 лет, отказавшихся от предложенной им операции, погибли в результате желудочно-кишечного кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. О судьбе одной пациентки, отказавшейся от вмешательства, врачам отделения ничего не известно в связи со сменой ею места жительства. Не дождавшись операции согласно листу ожидания, умерли еще 5 больных (табл. 1). Таблица 1. Характеристика 15 пациентов, включенных в лист ожидания трансплантации печени Инициал фами- лии Возраст, лет Пол Группа крови, Rh-фактор Билирубин, мкмоль/л Диагноз Kласс неотлож- ности* Результаты вирусоло- гического иссле- дования Исход Т. 50 Жен. 0(I) Rh+ 27 ПБЦ 4 HBs отр., HCV пол. Ожидание Б. 41 Жен. 0(I) Rh- 19 ПБЦ 4 HBs отр., HCV отр. Отказ, умерла - ЖКК И. 46 Жен. АВ(IV) Rh+ 550 ПБЦ 3 HBs отр., HCV отр. Умерла - ОППН Е. 43 Жен. 0(I) Rh+ 118 ПБЦ 3 HBs отр., HCV отр. Отказ М. 26 Муж. В(III) Rh+ 21 PNC-C 4 HBs отр., HCV пол. Выполнена трансплантация печени 18.09.00 Д. 32 Муж. А(II) Rh- 36 Алкогольный цирроз 3 HBs отр., HCV отр. Умер - ЖKK Т. 53 Жен. А(II) Rh- 46 PNC-C 3 HBs отр., HCV пол. Умерла - ЖKK Д. 49 Жен. А(II) Rh+ 18,7 ПБЦ 4 HBs отр., HCV пол. Отказ С. 42 Жен. 0(I) Rh+ 24,6 ПБЦ 4 HBs отр., HCV отр. Ожидание Л. 34 Жен. А(II) Rh+ 119 ПБЦ 4 HBs отр., HCV отр. Отказ, умерла - ЖKK Л. 39 Жен. 0(I) Rh+ 368 ПБЦ 3 HBs отр., HCV отр. Выполнена трансплантация печени 18.11.00 С. 43 Жен. А(II) Rh+ 880 Алкогольный цирроз 2Б HBs отр., HCV отр. Умерла - ОППН В. 20 Муж. А(II) Rh- 33 PNC-C 4 HBs отр., HCV пол. Ожидание Р. 56 Жен. А(II) Rh- 16,4 Алкогольный цирроз 3 HBs отр., HCV отр. Ожидание К. 52 Жен. 0(I) Rh+ 16 PNC-B 3 HBs пол., HCV отр. Умер - ЖKK Примечание: ПБЦ - первичный билиарный цирроз, ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение, ОППН - острая печеночно-почечная недостаточность, отр. - отрицательный, пол. - положительный, PNC-C - постнекротический цирроз в исходе гепатита С, PNC-B - постнекротический цирроз в исходе гепатита В. *Класс неотложности: 1 - критическое состояние (острая печеночная недостаточность), 2А - нахождение в реанимации с хроническим заболеванием печени, 2Б - постоянные госпитализации в отделение реанимации сроком не менее 5 дней, 3 - частые госпитализации в стационар, 4 - лечится амбулаторно. Причиной летальных исходов в 3 случаях явилось кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, в 2 - прогрессирующая печеночно-почечная недостаточность, с которой не удалось справиться консервативными мероприятиями. Все пациенты, фамилии которых вносились в лист ожидания, были подробно информированы об особенностях операции трансплантации печени, ее риске, состоянии данной проблемы в России, альтернативных вариантах лечения и возможных осложнениях, а также специфике послеоперационного наблюдения и медикаментозной терапии. После этого они давали письменное согласие на проведение анестезии, оперативного вмешательства и необходимых инвазивных процедур как на этапе обследования, так и после операции. Доноры Потенциальными донорами печени могут считаться пациенты с прогрессирующей, несмотря на лечение, мозговой комой, вызванной несовместимой с жизнью черепно-мозговой травмой, внутричерепным кровоизлиянием и реже - другими причинами. Если у такого пациента диагностируется смерть мозга, он может быть признан донором органов с соблюдением всех медицинских и юридических норм. Противопоказанием к забору печени являются поражение печени различного генеза, сопровождающееся выраженными нарушениями ее функции, злокачественные опухоли (за исключением опухоли мозга), выраженные нарушения функции печени и гомеостаза, диагностируемые на основании рутинных тестов (значительный подъем активности цитолитических ферментов, гипербилирубинемия, гипернатриемия, гипоксемия), некорригируемые нарушения центральной гемодинамики, например, АД ниже 80 мм рт. ст. более 1 ч, необходимость введения допмина в дозах выше 10 мкг/(кг_мин). Неблагоприятными факторами являются длительное нахождение пациента со смертью мозга в палате интенсивной терапии, а также инфекционные осложнения (сепсис, вирусная инфекция, пневмония и пр.). Для количественной оценки функциональных резервов донорской печени обязательно проводили MEGX-тест. Наряду с ультразвуковым и вирусологическим (HBsAg, HCV, цитомегаловирус, вирусы иммунодефицита человека, Эпштейна - Барра, простого герпеса, реакция Вассермана) исследованиями печени, а также лабораторными исследованиями ее функциональных резервов обязательно проводили срочное гистологическое исследование печени донора. Из 14 потенциальных доноров печени с установленным диагнозом смерти мозга только у 5 (35,7±13,3%) оказалось возможным использование печени для трансплантации. Несмотря на благоприятные результаты визуальной оценки донорской печени, печеночные трансплантаты имели гистологические признаки гипоксии части гепатоцитов, а также нарушения микроциркуляции, проявлявшиеся "запустеванием" части синусоидов. При ретроспективной количественной оценке были выявлены исчезновение гликогена и отек цитоплазмы у 40% гепатоцитов и мелкокапельное ожирение у около 30% печеночных клеток. Указанные дистрофические изменения гепатоцитов являются обратимыми. Наиболее выраженными эти изменения были в субкапсулярной зоне. У второго донора дополнительно к описанным изменениям имелась очаговая лимфоклеточная инфильтрация вокруг портальных триад. Первые трансплантации В статье приведена информация о 2 трансплантациях печени (табл. 1). В настоящий момент мы уже выполнили 5 ортотопических аллотрансплантаций трупной печени. Оба пациента были вызваны из дома непосредственно в день операции. Краткосрочная предоперационная подготовка включала гигиенические мероприятия общего характера (душ с антисептическим мылом, туалет полости рта, бритье), селективную деконтаминацию кишечника (нистатин - 200 0000 ЕД, гентамицин - 80 мг) и механическую его очистку, а также премедикацию реланиумом. Сразу же после визуальной оценки печени во время операции на доноре и принятия окончательного решения о годности трансплантата (по результатам срочного гистологического исследования) реципиенты направлялись в операционную. Визуальными критериями отбора трансплантата явились цвет печени, ее эластичность и размеры. Гистологическим критерием пригодности донорского органа служило наличие или отсутствие признаков тяжелой жировой дистрофии. Коричневый цвет печени, мягкий эластичный острый ее край, отсутствие выраженного отека, признаков активного гепатита и тяжелого жирового гепатоза (более 50% гепатоцитов), по данным гистологического исследования, позволили нам использовать донорские органы для трансплантации. Операции выполнены в условиях общей анестезии (форан - фентанил в режиме low-flow, релаксация тракриумом). Осуществляли непрерывный мониторинг ЭКГ, частоту сердечных сокращений, пульсоксиметрии, капнографии, температуры тела. С целью инвазивного контроля параметров центральной гемодинамики в легочную артерию устанавливали плавающий катетер Свана-Ганса (Swan-Gans). Катетеризировали лучевую артерию для измерения прямого АД. До начала проведения индукции в анестезию внутривенно вводили циклоспорин А (1 мг/кг), квамател и осуществляли антибиотикопрофилактику клафораном и метронидазолом. До выполнения лапаротомии в левой подмышечной и левой паховой областях предварительно выделяли v. axillaris и v. saphena magna для последующего обходного вено-венозного шунтирования. Ортотопическую трансплантацию печени выполняли из стандартного поперечного лапаротомного доступа с вертикальным расширением по белой линии живота до мечевидного отростка с его иссечением. После ревизии брюшной полости последовательно препарировали, перевязывали и пересекали общий желчный проток в супрадуоденальной части, правую и левую печеночные артерии. Непосредственно перед пересечением ствола воротной вены катетеризировали выделенные ранее подмышечную и большую подкожную вены специальными армированными трубками 16 Fr и 18 Fr. Воротную вену после ее пересечения катетеризировали армированной трубкой 28 Fr. С этого момента приступали к обходному вено-венозному байпассу. Выполнение стандартной ортотопической трансплантации печени в условиях байпасса позволяет нивелировать значительные сдвиги в центральной гемодинамике на этапе агепатического периода. Кроме того, обходное шунтирование значительно снижает интраоперационную кровопотерю благодаря разгрузке системы воротной вены и снижению кровенаполнения в портокавальных анастомозах, развившихся в результате портальной гипертензии. В условиях байпасса складываются благоприятные условия для безопасной мобилизации печени путем рассечения серповидной, треугольных и венечных связок, выделения над- и подпеченочного отделов нижней полой вены. После наложения зажима Сатинского на подпеченочный и зажима Klintmalm'а на надпеченочный отделы нижней полой вены выполняли гепатэктомию. В обоих случаях значимых изменений в гемодинамике не отмечалось. После гепатэктомии осуществляли тщательный гемостаз ложа печени, после чего донорскую печень извлекали из консервирующего раствора НТК ("Кустодиол"). Над- и подпеченочные отделы нижней полой вены сшивали обвивным непрерывным швом с использованием пролена 4-0. После отмывания печени 500 мл 10% раствора альбумина воротную вену сшивали непрерывным швом с использованием пролена 5-0, печеночную артерию - непрерывным обвивным швом проленом 7-0. Реперфузию печени осуществляли по завершении всех венозных анастомозов после последовательного снятия Г-образного сосудистого зажима с воротной вены, зажимов Klintmalm'а и Сатинского с нижней полой вены. В течение 15-20 мин печень постепенно приобретала нормальную окраску и начинала продуцировать светлую вязкую желчь. Интенсивность ее поступления была выше у второй пациентки. Перед реперфузией внутривенно вводили 1000 мг метилпреднизолона. Артериальный анастомоз накладывали только по достижении уверенного гемостаза. Через 30 мин после реперфузии у обоих больных появились сгустки крови в операционном поле, что являлось надежным показателем начала функции трансплантата. Активированное время свертывания при этом составило 245 с у первого пациента и 171 с у второго. Билиарная реконструкция после предварительной холецистэктомии на донорской печени в обоих случаях выполнена в варианте гепатикоеюностомии на отключенной по Ру петле тощей кишки. Желчные пути не дренировали. После тщательного гемостаза и промывания брюшной полости раствором амфотерицина В (5 мг на каждые 1000 мл физиологического раствора) брюшную полость дренировали 3 полихлорвиниловыми трубками и ушивали наглухо. Детали оперативного вмешательства и анестезиологического пособия отражены в табл. 2. Таблица 2. Показатели, влияющие на течение послеоперационного периода Ортотопическая аллотрансплантация печени Продолжительность Общий объем кровотока по шунту, мл/мин операции холодовой ишемии трансплантата агепатического периода времени обходного шунтирования 1-я 15 ч 8 ч 52 мин 2 ч 50 мин 3 ч 50 мин 1800 2-я 16 ч 9 ч 30 мин 2 ч 35мин 5 ч 1300 Во время операции использовали аппарат cell-saver для возврата крови в сосудистое русло пациента. Больных согревали с помощью термоматраца и термообдува верхней половины туловища. Температура тела у пациентов после включения донорской печени в кровоток снижалась на 1° С: 33,8° С у первого реципиента и 34,4° С у второго и к моменту завершения операции составила 36,0° С и 36,6° С соответственно. Поддержание температуры тела в пределах 35-36° С крайне важно, потому что снижается риск развития труднокорригируемых нарушений сердечного ритма и в системе гемокоагуляции. Повторное морфологическое исследование трансплантата проводили перед ушиванием брюшной полости. Оно помогло выявить изменения в печени, возникшие на предшествующих этапах. В обоих случаях выявлены очаги некроза вследствие ишемического повреждения. У первого пациента имелся коагуляционный некроз 50% гепатоцитов в субкапсулярной зоне, у второго - колликвационный некроз 40% гепатоцитов. При морфологическом исследовании удаленной печени реципиентов выявлены тяжелые структурные изменения: у первого пациента на фоне макромикронодулярного цирроза - гепатоцеллюлярный рак без инфильтративного роста, у второго - первичный билиарный цирроз (сочетался с цитомегаловирусным гепатитом). Оба пациента пришли в сознание в ближайшие часы после трансплантации печени и были экстубированы соответственно через 12 и 6 ч после операции. Послеоперационную иммуносупрессию проводили по 3-компонентной схеме: циклоспорин А (сандиммун неорал) внутривенно 1 мг/(кг_сут), азатиоприн 3 мг/(кг_сут), пульс-терапия метилпреднизолоном начиная с 200 мг/сут с постепенным снижением дозы до 15 мг/сут. Дозирование циклоспорина А уточняли с учетом его утренней 12-часовой концентрации в крови, а также почасового диуреза; придерживались терапевтических его концентраций в крови от 160 до 220 нг/мл (по данным моноклонального иммунофлюоресцентного анализа на аппарате TDX). В соответствии с протоколом в послеоперационный период продолжали селективную деконтаминацию кишечника, антибиотикотерапию, профилактику возникновения острых язв желудочно-кишечного тракта, переливать коллоиды и кристаллоиды по 5-8 мл/(кг_ч) с учетом центрального венозного давления, показателей центральной гемодинамики, гемокоагуляции и данных рентгенографии органов грудной клетки. Катетер Swan-Gans удален у обоих больных на следующий день после вмешательства. Особое внимание уделяли раннему энтеральному питанию, адекватному восполнению энергетических потерь (не менее 1500 ккал/сут) и ранней активизации пациентов после операции. С появлением перистальтики переводили пациентов на пероральный прием циклоспорина А (в варианте сандиммуна неорала) из расчета 5-10 мг/(кг_сут). Послеоперационный период у первого больного осложнился печеночно-почечной недостаточностью и желудочно-кишечным кровотечением из острых язв в результате позднего восстановления функции донорской печени, что коррелировало с данными гистологического исследования в моменты забора печени и окончания операции. Кроме того, на 8-е сутки после операции была выполнена релапаротомия с санацией брюшной полости в связи с истечением желчи в свободную брюшную полость из зоны гепатикоеюно-анастомоза (несостоятельность анастомоза отсутствовала). Во время операции был взят биоптат печени, результаты исследования которого свидетельствовали о реакции отторжения легкой степени: умеренная диффузная лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов без проникновения ее в печеночные дольки. Лимфоидно-клеточная инфильтрация распространялась на единичные желчные протоки и не затрагивала сосуды. Структурное состояние гепатоцитов было неоднородным. У большинства из них, особенно в периферических отделах долек, имелись признаки внутриклеточной регенерации. Другие гепатоциты - в центральных отделах долек и субкапсулярно - находились в состоянии коагуляционного некроза определенной давности с макрофагальной и фибробластической реакцией вокруг. В связи с тяжелой печеночно-почечной недостаточностью (билирубин - 404 мкмоль/л, креатинин - 284 мкмоль/л, мочевина - 48 ммоль/л, аммиак - 160 мкмоль/л ) и печеночной энцефалопатией II степени больному провели 3 сеанса плазмафереза и 4 продленные вено-венозные гемодиафильтрации. У второй больной на 8-е сутки после операции также был эпизод тяжелого кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта с падением уровня гемоглобина с 98 до 56 г/л, что потребовало гемотрансфузии и переливания свежезамороженной плазмы. Кровотечение было остановлено консервативными мероприятиями. В остальном послеоперационный период протекал благоприятно. Следует подчеркнуть, что после операции проводили регулярный мониторинг: бактериологический (посевы мочи, мокроты, смывов из дренажей) и вирусологический (определение антител, полимеразная цепная реакция на цитомегаловирус, вирусы гепатита, Эпштейна - Барра и простого герпеса). В связи с высокими титрами антител к цитомегаловирусу у пациентки с первичным билиарным циррозом после трансплантации печени в течение 21 дня провели курс терапии ганцикловиром (800 мг/сут). Двукратное исследование на репликацию цитомегаловируса в процессе лечения оказалось отрицательным. Оба пациента на 87-е и 34-е сутки в удовлетворительном состоянии выписаны под амбулаторное наблюдение. Еженедельное динамическое наблюдение заключалось в регулярном контроле уровня циклоспорина в крови, биохимических показателей, а также ежемесячном ультразвуковом и рентгенологическом исследованиях. Больные получили подробную информацию о режиме питания, схемах приема медикаментов и графиках амбулаторных посещений. Дискуссия Число больных с диффузными поражениями печени с исходом в цирроз неуклонно возрастает, что связано в первую очередь с ростом количества больных вирусными гепатитами В и С. Так, заболеваемость гепатитом С в Москве в 1998 г. составила 21,19 на 100 тыс. населения, а в 1999 г. - 45,1. Ежегодная потребность в трансплантации печени составляет 10-20 на 1 млн населения. Таким образом, только в Москве ежегодно появляется до 100 новых пациентов с терминальными поражениями печени, которым показана трансплантация. В то же время за 10-летний период в 4 центрах выполнено немногим больше 60 трансплантаций печени. Очевидно, что необходимость решения этой проблемы не требует доказательств. К сожалению, до сих пор противников трансплантации печени в России, даже у врачей, больше, чем сторонников. И это, несмотря на то что данная операция признана во всем цивилизованном мире эффективной и единственной мерой лечения многих заболеваний печени, ранее считавшихся фатальными. Такая ситуация в нашей стране в первую очередь связана с неудовлетворительной подготовкой (осведомленностью) медицинских кадров по вопросам трансплантации органов. Сложилось немотивированное мнение, что трансплантация печени является затратной операцией, отвлекающей огромные средства из практического здравоохранения. "Зачем дел Источник: medinfa.ru
Комментариев нет:
Отправить комментарий